Pipeline-Einblicke

AhR ins Visier nehmen: Ein vielversprechender neuer Ansatz für die Krebsimmuntherapie

Wie ein oral einzunehmender Inhibitor das Immunsystem reaktivieren und das Tumorwachstum bekämpfen kann.

Er dringt ein, lernt, passt sich an und wächst. Krebs ist eine raffinierte Krankheit, die seit Jahrhunderten die Grenzen der Medizin – und des menschlichen Körpers – auf die Probe stellt. Aktuellen Schätzungen zufolge wird es bis 2040 jedes Jahr 27,5 Millionen neue Krebsfälle geben.1

 

Wenn unser Körper von einer Infektion befallen wird, setzt unser Immunsystem normalerweise T-Zellen ein, um eindringende Krankheitserreger zu bekämpfen und zu vernichten. T-Zellen werden auch eingesetzt, um abnorme, fehlfunktionierende Zellen wie Krebszellen zu zerstören. Aber der Krebs ist immer einen Schritt voraus, nutzt Mechanismen, um sich zu verstecken und sendet verwirrende Signale, um einen Angriff zu vermeiden. Vor weniger als einem Jahrzehnt brachten die Immuntherapien der ersten Generation, die so genannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), einen großen Durchbruch in der Krebstherapie. ICIs zielen auf einen Pfad ab, den der Krebs nutzt, um das Immunsystem zu unterdrücken, und können die körpereigene Abwehr reaktivieren, was bei einer Untergruppe von Patienten mit einer Vielzahl von Krebsarten zu deutlich besseren Ergebnissen führt, selbst im metastasierten Stadium.

 

Bei den meisten bleibt die Wirkung jedoch aus: Etwa 70 % der Patienten mit verschiedenen Tumoren sprechen nicht auf die ICI-Behandlung an. Der Krebs scheint noch mehr Wege gefunden zu haben, das Immunsystem zu überlisten. Doch jetzt nimmt Bayer einen Akteur ins Visier, der offenbar eine Schlüsselrolle bei der Steuerung der Immunabwehr spielt: den Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AhR).

 

Einblicke von Experten: Immunität durch Innovation

Dr. Ilona Gutcher, Gruppenleiterin der Immuno-Onkologie-Forschung bei Bayer, ist die führende Expertin für Forschungspharmakologie im Bereich AhR. Sie erklärt:

 

„Immer mehr Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass der AhR, sobald er aktiviert ist, Ereignisse auslöst, die Immunreaktionen unterdrücken und das Fortschreiten von Tumoren fördern. Der AhR scheint ein zentraler Vermittler in diesem Prozess zu sein, sodass seine Hemmung die Immunantwort reaktivieren und eine neue therapeutische Strategie für Krebspatienten darstellen könnte.

 

Im Rahmen einer strategischen Forschungskooperation zwischen Bayer und der Arbeitsgruppe von Michael Platten am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben Wissenschaftler einen selektiven AhR-Inhibitor entwickelt, der nun in einer klinischen Studie an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Krebserkrankungen getestet wird.Der AhR-Hemmer beabsichtigt eine starke Doppelwirkung auf das Immunsystem. Erstens soll die Immunreaktion durch die Stimulierung der Aktivität und Funktion zytotoxischer T-Zellen und dendritischer Zellen neu angeregt werden, wobei letztere zur Aktivierung von noch mehr T-Zellen führen. Zweitens sollen immunsuppressive Prozesse durch die Blockierung der Funktion regulatorischer T-Zellen und unterdrückender myeloischer Zellen verringert werden.

 

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Auswirkungen und Ausblick: Ein zweiseitiger Behandlungspfad

AhR ist ein prognostischer Marker für ein aggressives Fortschreiten der Krankheit. Hohe Werte wurden bei T-Zell-Leukämie und -Lymphomen sowie bei vielen soliden Krebsarten, einschließlich Glioblastom, Eierstockkrebs und Lungenkrebs festgestellt. „Krebszellen befeuern den AhR-Signalweg ständig, da sie Kynurenin produzieren, den bekanntesten Aktivator von AhR bei Krebs, der aus dem Stoffwechsel der Aminosäure Tryptophan entsteht“, sagt Gutcher. „In der Tumorumgebung sehen wir hohe Mengen an Kynurenin, das an den AhR bindet und ihn aktiviert.“

 

Und es bleibt nicht nur bei der Unterdrückung der Immunreaktion: Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass AhR auch eine direkte Wirkung auf Krebs haben könnte, die verschiedene Stadien der Tumorentstehung vorantreibt, einschließlich Zellproliferation, Gewebeinvasion, Angiogenese, Entzündung und Metastasierung.

 

„Der AhR ist in verschiedenen Immunzellen zu finden, von dendritischen Zellen bis hin zu spezialisierten Antigen-präsentierenden Zellen“, so Gutcher weiter. „Im Gegensatz zu Checkpoint-Inhibitoren, die hauptsächlich auf T-Zellen abzielen, können wir mit dem AhR-Signalweg einen größeren Teil der Immunzellpopulation im Tumor beeinflussen und so die Möglichkeiten der Krebszellen, sich der Immunantwort des Körpers zu entziehen, verringern.“

 

Es geht voran: Kleine Lösung, große Wirkung

Als niedermolekularer Wirkstoff (SMOL) kann der AhR-Inhibitor auch zusätzliche Vorteile bieten: SMOLs sind in der Lage, Zellmembranen zu durchdringen und Ziele wie den AhR im Zellinneren zu erreichen. Er wird zudem oral verabreicht. „Dies ermöglicht ein flexibleres Behandlungsschema im Vergleich zu Antikörpern, einschließlich der zugelassenen Antikörper-ICIs“, sagt Gutcher.

 

Die Wissenschaftler von Bayer und dem DKFZ sind gespannt, ob der AhR-Inhibitor vielversprechende präklinische Ergebnisse in die Klinik übertragen und Patienten im Kampf gegen Krebs helfen kann. Mit dem Beginn der klinischen Studie der Phase 1 ist Bayer nun allein für die klinische Entwicklung verantwortlich. Gutcher kommt zu dem Schluss: „Wir glauben, dass die Blockierung der Aktionen des Übeltäters AhR ein vielversprechender neuer Ansatz für die Krebsimmuntherapie sein könnte.“