Pipeline-Einblicke

Gentherapie: Ein Paradigmenwechsel für Patienten mit Hämophilie A

Bei vielen Menschen mit Hämophilie A ist ein bestimmter Gendefekt die Ursache für die Blutungsstörung. Die Gentherapie versucht einen neuen Ansatz, bei dem eine einzige Infusion ausreicht, um die Notwendigkeit lebenslanger regelmäßiger intravenöser Injektionen zu beseitigen.

Aufgrund des Mangels an einem bestimmten Blutgerinnungsprotein sind Menschen mit Hämophilie ständig in Sorge, wenn sie sich verletzen oder einen Unfall erleiden, denn selbst kleinere Unfälle können zu starken Blutungen führen. Bei schwer betroffenen Patienten kann es auch ohne Trauma zu Blutungen in den Gelenken kommen, die zu chronischen Gelenkschäden führen, oder zu lebensbedrohlichen Blutungen in lebenswichtigen Organen, wie Blutungen im Gehirn oder im Magen-Darm-Trakt.

 

Hämophilie A, die häufigste Form der Hämophilie, betrifft weltweit etwa 320.000 Menschen und entsteht durch einen Mangel des Gerinnungsfaktors „Faktor VIII“. Die Schwere der Symptome hängt von der Menge des vorhandenen Faktors VIII ab. Für viele Patienten bedeutet die Behandlung eine regelmäßige Faktor-VIII-Substitutionstherapie mittels intravenöser Infusionen, mehrmals pro Woche oder sogar täglich. Die Verabreichung der Injektionen beginnt oft schon in der frühen Kindheit, wenn die Diagnose gestellt wird, und wird während des gesamten Lebens des Patienten fortgesetzt. In vielen Fällen führt die mangelnde Einhaltung dieser aufwändigen Standardbehandlung zu einer suboptimalen Behandlung und damit zu schlechten klinischen Ergebnissen. Mit der Entwicklung von Faktor-VIII-Gentherapien wollen die Forscher daher die Belastung durch die Behandlung und die Krankheit verringern.

 

Einblicke von Experten: Ersetzen eines fehlerhaften Gens

Zwei Drittel der Menschen mit Hämophilie A haben ein defektes Gen geerbt, bei dem der Faktor VIII nicht in ausreichender Menge produziert wird. Dr. Francesca Ferrante, Global Clinical Lead des Faktor-VIII-Gentherapieprogramms von Bayer, erläutert den neuen Ansatz: „Das Ziel eines Gentherapeutikums ist es, intakte Kopien des defekten Faktor-VIII-Gens in den Körper des Patienten einzuschleusen, um die körpereigene Produktion von aktivem Faktor VIII mit nur einer Injektion zu initiieren.“ Wenn das richtig funktioniert, können die Patienten anfangen, ihr eigenes FVIII-Protein zu produzieren, wodurch die normale Blutgerinnungsfunktion wiederhergestellt wird.

 

Bayer-Forscher untersuchen einen speziellen Gentherapieansatz, bei dem ein Adeno-assoziierter Virus (AAV) als Vehikel verwendet wird, um das Faktor-VIII-Gen in den Körper zu transportieren. Der AAV-Vektor ist speziell auf Leberzellen ausgerichtet, da diese eine wichtige Produktionsstätte von endogenem FVIII darstellen. Bei einigen Patienten können virale Vektoren angeborene oder adaptive Immunreaktionen hervorrufen. Dies ist zwar nicht gefährlich, aber einige Immunreaktionen können zu einer verminderten Effizienz des Gentransfers oder zur Eliminierung des transduzierten Gens im Laufe der Zeit führen. Dr. Ferrante erklärt:

 

„Die Erforschung neuartiger Capsid-Vektoren für die Gentherapie in der Hämophilie-Population könnte Behandlungen für diejenigen ermöglichen, die gegen andere Vektoren immun sind.“

 

 

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Die Folge: Keine passende Gentherapie für alle

Im Rahmen einer Kooperation mit dem US-Biotech-Unternehmen Ultragenyx hat Bayer Ende 2018 eine erste klinische Studie zur Untersuchung der FVIII-Gentherapie bei Patienten mit schwerer Hämophilie A gestartet. Die Studie untersucht die Verträglichkeit und Sicherheit sowie die FVIII-Aktivität nach einer einmaligen Injektion der Prüftherapie. Bislang wurden sechs Patienten mit steigenden Dosen behandelt. Dr. Ferrante sagt dazu: „Um für die Patienten wirklich etwas zu bewirken, wollen wir stabile und annähernd normale Expressionswerte von FVIII erreichen, die über einen langen Zeitraum aufrechterhalten werden können.“ Die Zwischenergebnisse sind sehr ermutigend, aber es sind weitere Studien erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser FVIII-Gentherapie zu untersuchen.“

 

Ein Blick in die Zukunft: Kleiner Vektor, große Wirkung

Das Potenzial der Gentherapie wurde damit beschrieben, Patienten mit Hämophilie A, die gezwungen sind, ihre Aktivitäten einzuschränken, ihren Lebensstil einzuschränken und mit der Angst vor Blutungen bei alltäglichen Ereignissen umzugehen, zu einem „neuen Gerinnungssystem“ zu verhelfen. Mit Blick auf die Zukunft sagt Dr. Ferrante: „Wir arbeiten mit großem Enthusiasmus daran, die FVIII-Gentherapie weiter voranzutreiben und Teil des Vorhabens zu sein, einen Durchbruch für Hämophilie-Patienten zu erzielen“.