Онкологія Scout

Дослідження 1/2 фази  застосування перорального інгібітору TRK ларотректінібу у  пацієнтів дитячого віку з прогресуючими солідними пухлинами або первинними пухлинами центральної нервової системи  код дослідження  No. BAY 2757556 / 20290

Основні критерії включення

1. Немовлята від народження та старше станом на C1D1 з місцево-прогресуючою або метастатичною IFS, пацієнти з місцево-прогресуючою IFS із документально підтвердженою за допомогою FISH або RT-PCR гена ETV6 (або перебудовою гену NTRK3 після обговорення зі Спонсором) або документально підтвердженим за допомогою, наприклад, NGS злиттям генів NTRK, яким для повної хірургічної резекції, на думку Дослідника, потрібне оперативне втручання, що матиме спотворюючі наслідки або ампутація кінцівки або:
   
   Пацієнти від народження до 21 року на C1D1 з місцево-прогресуючою або метастатичною солідною пухлиною або первинною пухлиною ЦНС, яка з’явилася знову, прогресувала або була резистентною до доступних методів лікування та для якої не існує стандартної або доступної системної лікувальної терапії, за наявності документально підтвердженого за допомогою, наприклад, NGS злиттям гена NTRK, або у випадку IFS, CMN або SBC із документально підтвердженою за допомогою FISH або RT-PCR злиттям гена ETV6 (або злиттям гена NTRK3 після обговорення зі Спонсором). Задокументоване за допомогою NGS злиття гена NTRK повинно бути ідентифіковане за допомогою молекулярних аналізів, які проводяться в рутинній практиці в лабораторіях, сертифікованих CLIA або маючих аналогічну сертифікацію. Якщо CLIA або аналогічна сертифікація лабораторії, що проводить молекулярний аналіз, не підтверджена під час отримання згоди, пацієнти можуть бути включені до дослідження після обговорення зі Спонсором. Пацієнти з доброякісними пухлинами з позитивним злиттям гену NTRK також можуть бути включені до дослідження,
2. Пацієнти з первинними пухлинами ЦНС або церебральними метастазами:
   a) Повинні бути неврологічно стабільним на основі обстеження неврологічної стабільності протягом 7 днів до включення.
   b) Не потребувати збільшення доз стероїдів для лікування симптомів ЦНС протягом 7 днів до включення в дослідження 
   c) Дослідження візуалізації повинно проводитись протягом 28 днів після C1D1 при застосуванні стероїдних препаратів у стабільній дозі (за необхідності) протягом щонайменше 7 днів перед дослідженням візуалізації.
3. Гістологічна верифікація злоякісності пухлини при первинному діагнозі або рецидиві, за винятком пацієнтів із вродженими пухлинами стовбура головного мозку, гліомами зорового шляху або пацієнтів з пухлинами епіфізу та підвищеною кількістю спинномозкової рідини (CSF) або з сироватковими пухлинними маркерами, включаючи альфа-фетопротеїн або бета-хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ).
4. Наявність пухлин, які можна оцінити та виміряти
   Пацієнти з солідною пухлиною або пухлиною ЦНС повинні мати принаймні одне вимірюване ураження, як це визначено критеріями RECIST, версія 1.1, RANO або INRC.
5. Пацієнти з індексом загального стану не менше 50 за шкалою Карновського (для пацієнтів віком від 16 років) або за шкалою Ланського (для пацієнтів молодших 16 років).
6. Пацієнти повинні повністю відновитися після гострих токсичних ефектів усіх попередніх протипухлинних хіміотерапій.
   a) Мієлосупресивна хіміотерапія: Принаймні через 21 день після застосування останньої дози мієлосупресивної хіміотерапії (через 42 дні, після застосування нітрозосечовини)
   b) Досліджуваний засіб або протипухлинна терапія, крім хіміотерапії: припинити не пізніше, ніж за 2 тижні до запланованого початку прийому ларотректінібу або 5 періодів напіввиведення, залежно від того, що коротше. Має бути досягнуте виражене відновлення після клінічно значущих токсичних ефектів від терапії. 
   c) Гемопоетичні фактори росту: принаймні через 14 днів після останньої дози фактора росту тривалої дії (наприклад,Неуласта) або через 7 днів для фактору росту короткої дії 
   d) Імунотерапія: принаймні через 42 дні після завершення будь-якого виду імунотерапії (крім стероїдів), наприклад, інгібіторів імунного контролю точок та пухлинних вакцин 
   e) Рентгенотерапія (XRT): принаймні через 14 днів після місцевої паліативної XRT (невеликий порт); щонайменше 42 дні, якщо було інше істотне опромінення кісткового мозку (КМ), включаючи попередню терапію радіойодованим метайодобензилгуанідином (131I-MIBG).
   f) Інфузія стовбурових клітин без загального опромінення (TBI): Відсутність ознак активної реакції «трансплантат проти господаря» і принаймні 56 днів після трансплантації або інфузії стовбурових клітин.
7. Наявний архівний зразок тканини пухлини. Якщо архівні зразки тканини пухлини відсутні, слід провести нову біопсію (первинної або метастатичної пухлини).
8. Для пацієнтів без відомих випадків ураження КМ:
   a) Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥ 1,0 × 109 /л та
   b) Кількість тромбоцитів ≥ 100,0 × 10 9 / л (переливання дозволено)
   c) Гемоглобін ≥ 8,0 г/дл (переливання дозволено)
9. У пацієнтів з ураженням КМ не може бути оцінена гематологічна DLT, вони можуть бути включені якщо:
   a) АКН ≥ 0,75 × 10 9 / л та
   b) Кількість тромбоцитів ≥ 50,0 × 10 9 / л (переливання дозволено)
   c) Гемоглобін ≥ 8,0 г/дл (переливання дозволено)
10. Адекватна функція печінки та нирок, що визначається як:
    a) Рівень білірубіну (сума кон'югованого + некон'югованого) ≤ 2,5 × верхня межа норми (ULN) для віку (пацієнти з хворобою Жильбера в анамнезі можуть бути включені з дозволу Спонсора)
    b) Рівень піровиноградної трансамінази глутамінової кислоти в сироватці (SGPT) / аланінамінотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ULN. 
    c) Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації ≥ 30 мл/хв/1,73 м2 на основі місцевої практики визначення або мінімального рівня креатиніну в сироватці крові
11. Можливість дотримання амбулаторного лікування, лабораторного моніторингу та необхідних відвідувань клініки на час участі у дослідженні.
12. Готовність пацієнтів чоловічої та жіночої статі з репродуктивним потенціалом використовувати подвійні ефективні методи контрацепції, визначені як ті, що використовуються пацієнтом і його партнером, протягом усього курсу лікування та протягом 1 місяця після завершення дослідження.

    Для пацієнтів чоловічої статі з не вагітною жінкою-партнером дітородного потенціалу і жінці з дітородним потенціалом при послідовному і правильному застосуванні рекомендується один з наступних високоефективних методів контрацепції з частотою неефективності менше 1% на рік:
     

    а) Комбіновані естроген і прогестоген, що містять гормональні контрацептиви, пов'язані з пригніченням овуляції, що застосовуються перорально, інтравагінально або трансдермально
    b) Гормональна контрацепція, що містить лише прогестин, пов’язана з пригніченням овуляції, застосовується перорально, шляхом ін’єкції або імплантації
    c) Внутрішньоматковий пристрій 
    d) Внутрішньоматкова система, що вивільняє гормон 
    e) Двостороння оклюзія маткових труб
    f) Партнер, якому здійснено вазектомію
    g) Статеве утримання: вважається високоефективним методом тільки в тому випадку, якщо визначається як утримання від гетеросексуальних відносин протягом усього періоду ризику, пов'язаного з лікуванням в рамках дослідження. Надійність статевого утримання буде оцінюватися залежно від тривалості участі в дослідженні і звичного способу життя пацієнта.

    
    Методи контролю народжуваності, неприйнятні для даного клінічного дослідження:

    
    a) Періодичне утримання (календарний, симптомато-температурний або пост-овуляційний методи)
    b) Витягання (перерваний коїтус)
    c) Тільки сперміцид
    d) Метод лактаційної аменореї

13. Можливість ковтання капсул, рідини або доступ до шлунка через носовий або шлунковий зонд

14. Батьки дитини чи підлітка мають можливість зрозуміти, погодитись і підписати форму інформованої згоди та відповідну форму педіатричної згоди до початку будь-яких процедур, пов'язаних з протоколом; пацієнт має можливість дати згоду, залежно від обставин, під час згоди батьків

Основні критерії невключення

1. Велике оперативне втручання протягом 14 днів (2 тижні) до C1D1 (Цикл 1 день 1).
2. Клінічно значимі активні серцево-судинні захворювання або наявність інфаркту міокарда в анамнезі протягом 6 місяців до C1D1; наявна кардіоміопатія; або наявний подовжений інтервал QT, скоригований на інтервал частоти серцевих скорочень (QTc) >480 мілісекунд.
3. Активна неконтрольована системна бактеріальна, вірусна або грибкова інфекція.
4. Синдром мальабсорбції або інший стан, що впливає на пероральне всмоктування.
5. Поточне лікування сильним інгібітором або індуктором цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), що не входить до переліку дозволених в протоколі.
6. Вагітність або лактація.
7. Прогресування під час попереднього прийому схвалених або досліджуваних інгібіторів тирозинкінази, мішенню яких є тропоміозин-споріднені кінази (TRK), включаючи ентректиніб, кризотиніб та лестауртаніб. Пацієнти, які отримували лікування інгібітором TRK протягом менш ніж 28 днів та припинили прийом через непереносимість, можуть бути включені в дослідження.

Місця проведення клінічного випробування: