Kleine Moleküle: das Unmögliche möglich machen

Seit ihren Anfängen in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts sind Small-Molecule-Arzneimittel (SMOLs), die auf krankheitsrelevante Proteine abzielen, zu einer tragenden Säule der pharmazeutischen Industrie geworden, und heute machen Behandlungen auf Basis von SMOLs etwa 90 Prozent aller weltweit verkauften Arzneimittel aus.

Trotzdem ist der Anteil des menschlichen Proteoms – also der Gesamtheit aller Proteine, die zu einem bestimmten Zeitpunkt von einer Zelle exprimiert werden können – der mit diesen Arzneimitteln adressiert werden kann, vergleichsweise klein geblieben. Die große Mehrheit der Proteine gilt weiterhin als „nicht druggable“, da ihnen klar definierte Bindungstaschen fehlen, die wirksam durch kleine Moleküle adressiert werden können, oder weil die Chemie an Grenzen stößt, geeignete Verbindungen zu entwickeln. Dieser „nicht druggable“ Bereich umfasst viele Proteine, die an der Entstehung verschiedenster Krankheiten beteiligt sind, und Ansätze zur Erschließung dieses Bereichs sind entscheidend, um den Umfang der modernen Wirkstoffforschung weiter auszubauen.

Die Chemoproteomik bietet eine Möglichkeit, dieses Hindernis zu überwinden und Zugang zu diesen bislang „nicht druggable“ Proteinen zu erhalten. Indem sie den Prozess der Wirkstoffforschung neu denkt, eröffnet sie neue Behandlungsoptionen für einige der schwerwiegendsten Krankheiten, von denen Millionen von Patientinnen und Patienten auf der ganzen Welt betroffen sind.

Traditionell folgte der Prozess der Wirkstoffforschung einem von zwei Ansätzen: In der klassischen Pharmakologie oder phänotypischen Wirkstoffforschung (phenotypic drug discovery, PDD) wurden verschiedene kleine Moleküle in zelluläre oder tierische Modelle spezifischer Erkrankungen eingebracht und auf wünschenswerte Veränderungen des Krankheitsphänotyps untersucht. Erst nachdem für eine Verbindung eine therapeutische Wirkung beobachtet worden war, und häufig sogar erst nach der Zulassung von Arzneimitteln, versuchten Forschende, das Protein-Ziel zu identifizieren, das für die Wirkungen der Arzneimittel verantwortlich ist. Die Zielidentifizierung für Wirkstoffe aus phänotypischem Screening ist ein langwieriger und oft erfolgloser Prozess, und viele weit verbreitete Arzneimittel werden noch immer eingesetzt, obwohl sie über unklare oder unbekannte Ziele wirken.

Ende des 20. Jahrhunderts versuchte ein neuer Ansatz namens target-based drug discovery (TDD), diese Einschränkungen zu überwinden. Dieser Prozess, auch „reverse pharmacology“ genannt, beginnt mit der Identifizierung potenziell vielversprechender Zielproteine, gefolgt von der Suche nach Verbindungen, die die Funktion des Ziels mithilfe von High-Throughput-Screening-Methoden modulieren. Doch auch dieser Ansatz hat Grenzen, da die Mehrheit krankheitsrelevanter Proteine durch TDD nicht adressiert werden kann, sodass eine große Zahl von Zielstrukturen undruggable bleibt.

Die Chemoproteomik, insbesondere das activity-based protein profiling (ABPP), denkt den Wirkstoffforschungsprozess erneut neu und bietet einen Schlüssel, um den undruggable space zu erschließen. Anstatt die Suche nach neuen Wirkstoffen mit dem Fokus auf eine bestimmte Verbindung (PDD) oder ein bestimmtes Ziel (TDD) zu beginnen, betrachtet dieser neue Ansatz das gesamte menschliche Proteom unvoreingenommen und nutzt reaktivitätsbasierte chemische Sonden sowie hochauflösende Massenspektrometrie, um die Interaktionen verschiedener Verbindungen mit allen etwa 20.000 vom menschlichen Genom codierten Proteinen in ihrer nativen zellulären Umgebung zu untersuchen.

Dieser Ansatz bringt gegenüber PDD und TDD verschiedene Vorteile mit sich. Durch die Beobachtung der Interaktionen einzelner Verbindungen mit dem gesamten Proteom hat ABPP das Potenzial, den druggable space exponentiell zu erweitern, indem zuvor unentdeckte Bindungsstellen sichtbar gemacht werden, die als Ausgangspunkte für neue Behandlungen von Krankheiten dienen könnten. ABPP liefert Forschenden sowohl die Verbindung als auch das an einem Bindungsereignis beteiligte Ziel von Anfang an und macht die anspruchsvolle Suche nach Zielen überflüssig. Was bleibt, ist der biologische Schritt des Wirkstoffforschungsprozesses: die Identifizierung, ob das Bindungsereignis ein potenzielles therapeutisches Potenzial hat.

Der größte Vorteil eines chemoproteomischen Wirkstoffforschungsansatzes wie ABPP besteht jedoch darin, dass er die gezielte Identifizierung einer der wirkungsvollsten Arten von niedermolekularen Arzneistoffen ermöglicht: kovalente Modifikatoren. Durch die Bildung einer spezifischen und häufig irreversiblen Bindung mit Proteinen zeichnen sich kovalente Modifikatoren durch eine höhere Potenz und eine länger anhaltende Wirkung als andere niedermolekulare Substanzen aus und können flachere Bindungstaschen sowie sogar Proteinkomplexe adressieren.

Das Konzept kovalenter Modifikatoren ist nicht neu. Das erste Medikament dieser Art, Aspirin, wurde in den 1890er-Jahren von Bayer synthetisiert. Seitdem haben kovalente Arzneimittel einen enormen Einfluss auf die menschliche Gesundheit. Im Jahr 2009 waren drei der zehn erfolgreichsten in den USA verkauften Medikamente kovalente Arzneimittel, und laut Schätzungen von Nature erzielen die 26 kovalenten Arzneimittel, für die Daten verfügbar sind, zusammen weltweit einen Umsatz von mehr als 33 Milliarden US-Dollar.

Viele der heute verfügbaren kovalenten Arzneimittel wurden zufällig entdeckt, da Pharmaunternehmen sich in der Vergangenheit aufgrund ihrer Komplexität und des Risikos des Scheiterns kaum aktiv an der Entwicklung neuer kovalenter Arzneimittel beteiligt haben. Doch mit der Chemoproteomik bricht eine neue Ära für kovalente Arzneimittel an, und Bayer strebt danach, auf diesem Gebiet eine führende Rolle einzunehmen.

Moderne chemoproteomische Werkzeuge ermöglichen es uns, neuartige, zielgerichtete kovalente Modifikatoren zu entwickeln, indem wir das gesamte Proteom umfassend betrachten und viele der derzeit mit der Arzneimittelentwicklung verbundenen Risiken mindern. Der Einsatz von ABPP erlaubt es uns, den adressierbaren Bereich rasch zu erweitern und neue, erstklassige Präzisionsbehandlungen für Patientinnen und Patienten zu entwickeln, die an bislang schwer behandelbaren Erkrankungen leiden.

Bayer hat erheblich in die Chemoproteomik und die Entwicklung zielgerichteter kovalenter Modifikatoren investiert, sowohl extern als auch intern. Mit der Übernahme von Vividion Therapeutics hat das Unternehmen einen Akteur mit unübertroffenen wegweisenden Erfolgen im Bereich der aktivitätsbasierten Proteomik hinzugewonnen, der nicht nur eine branchenführende chemoproteomische Screening-Plattform mitbringt, sondern auch eine Bibliothek cysteinreaktiver kleiner Moleküle, die Bayer eigene Bibliothek perfekt ergänzt. Bis heute hat die Technologie von Vividion ihre Anwendbarkeit präklinisch bereits in der Onkologie und bei immunbezogenen Erkrankungen bewiesen, und Bayer arbeitet daran, ihre Fähigkeiten auf zusätzliche Indikationen auszuweiten.

Ein Grundpfeiler des Erfolgs wird eine umfangreiche und moderne SMOL-Bibliothek mit vielfältigen, hochwertigen Verbindungen sein, um die Ausgangsstoffe für künftige klinische Kandidaten zu generieren. Im Rahmen der „Next Generation Library Initiative“ baut Bayer eine solche moderne, vielfältige Bibliothek kovalenter Verbindungen auf. Im Laufe der vergangenen Jahre haben wir mehr als 12.000 hochwertige kovalente Verbindungen synthetisiert, und unsere einzigartige, vollautomatisierte Syntheseplattform wird es uns ermöglichen, diese Zahl in naher Zukunft flexibel und kosteneffizient auf über 60.000 zu steigern. Darüber hinaus ist die proprietäre Bibliothek von Vividion mit über 15.000 vielfältigen kovalenten SMOLs, die speziell darauf ausgelegt sind, kovalente Bindungen mit zugänglichen Cysteinresten in flachen Proteinbindungstaschen einzugehen, ein wertvoller Bestandteil des chemoproteomischen Screenings.